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Neue Strategien in der Immunsuppression nach Lebertransplantation

Abstoßungsreaktionen werden immer seltener.

Ein Gespräch mit Privat Dozent Dr. Wolf- Otto Bechstein, Oberarzt am Transplantationszentrum der Charité am Campus Virchow- Klinikum in Berlin

Um die Häufigkeit von Abstoßungsreaktionen noch weiter zu vermindern und das Überleben der transplantierten Organe zu verlängern, arbeiten heute Transplantationsmediziner in enger Zusammenarbeit mit forschenden Arzneimittelherstellern an neuen Strategien, mit denen die Immunabwehr noch besser, aber gleichzeitig schonender für den Patienten, unterdrückt werden kann. In letzter Zeit konnten mit neuen Immunsuppressiva erhebliche Fortschritte erzielt werden. Über die neuen Entwicklungen befragten wir Herrn Privatdozent Dr. Wolf- Otto Bechstein, Oberarzt am Transplantationszentrum der Charité am Campus Virchow- Klinikum in Berlin.

Welche neuen Medikamente zur Immunsuppression gibt es?
Wann werden sie eingesetzt und wie wirken sie, was ist von ihnen zu erwarten?

» In den letzten Jahren sind einige neue Medikamente zur Immunsuppression entwickelt worden. Dazu zählt zum einen eine Neuentwicklung der galenischen Formulierung, d.h. der Darreichungsform von Ciclosporin (Neoral® bzw. Sandimmun Optoral® in Deutschland). Durch die Mikroemulsion ist eine verlässlichere Bioverfügbarkeit dieses Präparates erreicht worden. In diesem Falle handelt sich jedoch um keine wirkliche Neuentwicklung, sondern lediglich um eine Weiterentwicklung.
Als entscheidende Neuentwicklung in der Basis- Immunsuppression nach Organtransplantationen kann die Einführung von Tacrolimus (Handelsname: Prograf®) bezeichnet werden. Tacrolimus ist ein Präparat, welches ähnlich wie Ciclosporin die Aktivierung der T- Lymphozyten (Abwehrzellen, die gegen das Transplantat gerichtet sind) hemmt und somit verlässlich eine Abstoßung verhindern kann. Ein weiteres Medikament, das bereits zugelassen ist und das zu einer anderen Wirkstoffklasse gehört und auf eine anderen Weg die Immunabwehr unterdrückt, ist der Antimetabolit Mycophenolat Mofetil (Handelsname: CellCept®). Diese Substanz hat sich bislang in der Kombination - vor allem mit Ciclosporin - zur Verhütung von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation bewährt.

Zu einer ganz anderen Substanzklasse zählen die Interleukin- 2- Rezeptor- Antikörper wie Basiliximab (Handelsname: Simulect®) oder Daclizumab (Handelsname: Zenapax®). Diese Substanzen werden lediglich in der Induktionsphase nach Transplantation, d.h. während der ersten postoperativen Wochen verabreicht. Auch sie hemmen - allerdings über einen anderen Mechanismus - die Aktivierung der T- Lymphozyten. Diese beiden Antikörper eignen sich nicht zur Dauer- Immunsuppression, sondern sind lediglich in der frühen postoperativen Phase einsetzbar. Grund hierfür ist zum einen, dass diese Präparate intravenös verabreicht werden müssen. Zum anderen werden sie bei längerer Anwendung unwirksam. In der nächsten Zeit sind noch viele weitere neue Substanzen zu erwarten.

Zur sogenannten Basis- Immunsuppression: Welche Entwicklungen gibt es da insbesondere in der Langzeittherapie?

» In der Langzeittherapie war bisher eine Kombination aus zwei oder drei Medikamenten üblich. Hierbei steht an erster Stelle immer als ein sogenanntes Basis- Immunsuppressivum, also Ciclosporin oder Tacrolimus. Insbesondere Ciclosporin wird häufig mit einem Antimetaboliten kombiniert - in der Vergangenheit mit Azathioprin heute zunehmend mit Mycophenolat Mofetil. Das dritte Standbein der Immunsuppression sind die Steroide.
Insbesondere die Steroide sind mit langfristigen Nebenwirkungen behaftet. So kann es unter Langzeit- Gabe von Steroiden nicht nur zu Veränderungen der Haut kommen, sondern es können sich auch Bluthochdruck oder Diabetes einstellen, und am Auge kann sich ein grauer Star entwickeln.
Steroide können weiterhin zu Erkrankungen des Knochens mit Mineralsalzverlust führen und im längeren Verlauf sogar zu Osteoporose (erhöhte Knochenbrüchigkeit) und pathologischen Frakturen. Diese unerwünschten Wirkungen haben dazu geführt, dass heute zunehmend versucht wird, auf Steroide zu verzichten. Dies gelingt insbesondere beim Einsatz von Tacrolimus als Basis- Immunsuppressivum. Hierbei kann ein sehr hoher Prozentsatz von Patienten - nach Lebertransplantation über 90% der Patienten - mit einer Basis- Immunsuppression ohne Steroide behandelt werden können, ohne dass das Risiko von Abstoßungsreaktionen erhöht ist.

Nach Ciclosporin ist Tacrolimus das erste neue Basis- Immunsuppressivum. Gerade an Ihrem Zentrum in Berlin haben Sie breite Erfahrungen mit diesem Medikament gesammelt. Ihre Klinik war auch an einer großen europäischen Multizenter- Studie beteiligt, in der die Therapie mit Tacrolimus (in einer Zweier- Kombination) mit anderen Kombinationstherapien auf der Basis von Ciclosporin verglichen wurde. Welche Erfahrungen haben Sie bisher mit dem Präparat gemacht?

» Im Transplantationszentrum der Charité Campus Virchow Klinikum wurden bisher über 500 Patienten nach Lebertransplantation mit Tacrolimus behandelt. In der eigenen Erfahrung haben sich die international publizierten Ergebnisse bestätigt, nämlich, dass Tacrolimus zu einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von akuten Abstoßungsreaktionen und dem Schweregrad von akuten Abstoßungsreaktionen nach Lebertransplantation im Vergleich mit Ciclosporin- basierter Immunsuppression führt. Nicht verschwiegen werden darf jedoch, dass es auch gelegentlich Patienten gibt, bei denen unter Tacrolimus - wie dies auch von Ciclosporin bekannt ist - neurologische Nebenwirkungen, Bluthochdruck oder Niereninsuffizienz auftreten. Diese bessern sich in der Regel nach Dosisreduktion, bei der fallweise die zusätzliche Gabe von Antimetaboliten erforderlich ist. Falls die Dosisreduktion nicht die erwünschte Wirkung zeigt, kann dann noch versucht werden, durch die Umstellung auf eine Basis- Immunsuppression mit Ciclosporin die Intensität zu vermindern.

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»  Nach Lebertransplantation wird mit Tacrolimus während der ersten 6 Monate bei den meisten Patienten zunächst eine duale Immunsuppression durchgeführt, d.h. es werden lediglich Steroide dazugegeben. Die Verabreichung von Tacrolimus erfolgt von Anfang an in aller Regel nur oral. Auf die intravenöse Gabe kann nach Lebertransplantation vollständig verzichtet werden.
Die erste Tacrolimus- Dosis erhält der Patient sechs Stunden nach Verlassen des Operationssaals. Das Medikament wird über die noch in der Regel liegende Magensonde verabreicht. Die von uns bevorzugte Initialdosis beträgt 2 x 0,05 mg/kg, d.h. ein 80 kg schweren Patienten erhält 2 x 4 mg am Tag. Nach 2 bis 3 Tagen, bei guter Organfunktion, wird die Dosis dann erhöht auf 2 x 0,1 mg/kg. Für die Einstellung der Dosis ist es wichtiger, die klinischen Effekte zu beobachten, d.h. Nebenwirkungen einerseits (vor Störungen der Nierenfunktion und neurologische Nebenwirkungen wie Zittern) und die wirksame Verhütung der Abstoßungsreaktion andererseits, als sich streng an Blutspiegelbestimmungen zu halten.
Im allgemeinen werden jedoch in der frühen Phase nach Transplantation Blutspiegel zwischen 10 bis 15 ng/ml (gemessen im IMx Assay) empfohlen. Im Langzeitverlauf können diese Spiegel dann individuell deutlich gesenkt werden, auf einen Bereich zwischen 5 bis 10 ng/ml. Auch im Langzeitverlauf ist es wichtiger, die Immunsuppression nach Effektivität und Nebenwirkungen individuell anzupassen, als eine strenge Blutspiegel- adaptierte Dosierung zu verabreichen.

Im Fall von ausgeprägten Nebenwirkungen unter Therapie mit Tacrolimus besteht die Möglichkeit, die Dosis zu senken oder Tacrolimus mit anderen Substanzen zu kombinieren. Hierzu bietet sich insbesondere Mycophenolat Mofetil an, das von in der Regel in einer Dosierung von 2 x 1 g/Tag verabreicht wird. Unter dieser Kombinationstherapie kann dann die Tacrolimus- Dosis soweit herabgesetzt werden, dass die Nebenwirkungen ganz verschwinden, so oder zumindest erträglich werden.
Bei mehr als 90% der Lebertransplantierten können nach Dauer eines halben Jahres die Steroide abgesetzt werden, und es kann eine Monotherapie mit Tacrolimus durchgeführt werden.

Auch bei einer Therapie mit Tacrolimus sollen die Blutspiegel regelmäßig kontrolliert werden. Warum ist dies erforderlich?

» Die Blutspiegelbestimmung von Immunsuppressiva dient zwei Zielen: Erstens ist es in der Langzeittherapie wichtig, nachzuprüfen, ob der Patient die Medikamente wirklich regelmäßig eingenommen hat. Insbesondere aus der Nierentransplantation wissen wir, dass die sogenannte Non- Compliance, d.h. das Nicht- Befolgen der ärztlichen Ratschläge, eine der häufigsten Ursachen für den späten Transplantatverlust darstellt. Durch regelmäßige Blutspiegelbestimmung kann sichergestellt werden, dass der Patient in der Tat die Medikamente zu sich genommen hat. Zum anderen können durch Blutspiegelbestimmung auch exzessiv hohe Werte entdeckt werden und dann die Dosis entsprechend angepasst werden.

Wenn unter Therapie mit Tacrolimus nun doch eine Abstoßungsreaktion auftritt. Wie sind da heute die Chancen?
Lassen sich die Abstoßungsreaktionen besser behandeln?

» Zu unterscheiden ist hier zwischen der Frühphase nach Transplantation und dem Langzeitverlauf. In der Frühphase nach Transplantation sind die meisten akut auftretenden Abstoßungsreaktionen unter Tacrolimus mit Steroiden behandelbar. In der Regel wird ein intravenöser Steroid- Bolus von z.B. jeweils 500 mg Methylprednisolon an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Sollte eine Abstoßung hierdurch sich nicht effektiv behandeln lassen, so besteht noch die Möglichkeit, mit einem gegen die CD3- Determinante der T- Lymphozyten gerichteten monoklonalen Antikörper zu behandeln (Handelsname: Orthoclone OKT3®). Es ist eine absolute Seltenheit, dass heute bei einem Patienten wegen einer nicht behandelbaren akuten Abstoßungsreaktion ein Organverlust auftritt bzw. eine Retransplantation erforderlich wird. Allerdings ist es bei Tacrolimus auch möglich, milde Abstoßungsreaktionen lediglich durch Erhöhung der Tacrolimus- Dosierung erfolgreich zu behandeln, so dass unter Umständen auf die zusätzliche Gabe von Steroiden verzichtet werden kann.
Im Langzeitverlauf unter Tacrolimus nur sehr selten auftretende Abstoßungsreaktionen sind mitunter sehr viel schwerer zu behandeln und sind häufiger Steroid- refraktär, d.h. sie sprechen nicht auf die Steroid- Therapie an.

Mit Tacrolimus hat man heute die Möglichkeit, bei Unverträglichkeit oder nicht ausreichender Wirkung von Ciclosporin auf ein anderes Basis- Immunsuppressivum umzustellen. Welche Erfahrungen liegen mit der Umstellung der Immunsuppression von Ciclosporin auf Tacrolimus vor?

» Generell kann man sagen, dass die Verträglichkeit von Tacrolimus und Ciclosporin in etwa vergleichbar ist. Unter Tacrolimus treten jedoch Zahnfleischwucherungen (Gingivahyperplasie) und vermehrter Haarwuchs (Hypertrichose) seltener auf als unter Ciclosporin. Es hat auch den Anschein, dass die Substanz eine etwas bessere Nierenvertäglichkeit hat und den Blutdruck weniger beeinflusst. Es war für uns zum Teil überraschend, dass bei Patienten, die unter Ciclosporin unerwünschte Wirkungen entwickeln, wie vermehrten Haarwuchs, Zahnfleischwucherungen, Bluthochdruck, Niereninsuffizienz und neurologische Nebenwirkungen, diese nach Umsetzen der Basis- Immunsuppression von Ciclosporin auf Tacrolimus in einem überwiegenden Anteil der Patienten rückläufig waren. Es gibt inzwischen zahlreiche andere Beobachtungen - nicht nur aus der eigenen Erfahrung - die zeigen, dass Gingivahyperplasie und Hypertrichose, die sich unter Ciclosporin- Therapie entwickelt haben, bei Umstellung der Basis- Immunsuppression auf Tacrolimus zurückgehen.

An Ihrer Klinik wurden seit 1995 über 500 Patienten nach Lebertransplantation mit Tacrolimus behandelt. Dies ist eine große Zahl. Bedeutet dies, dass Tacrolimus heute an Ihrer Klinik zur Standard- Therapie gehört, d.h. dass alle Patienten nach Lebertransplantation Tacrolimus erhalten und dieses Immunsuppressivum Ciclosporin als Standard- Basis- Immunsuppressivum abgelöst hat?

» Nicht alle dieser Patienten haben Tacrolimus primär nach Lebertransplantation als Basis- Immunsuppression erhalten. Einige wurden erst im weiteren Verlauf aus verschiedenen Gründen (Abstoßung, Toxizität unter bisheriger Immunsuppression) auf Tacrolimus umgesetzt. Ferner gibt es immer wieder Studien mit neuen Immunsuppressiva und - Kombinationen, an denen Patienten teilnehmen, die an unserer Klinik transplantiert werden. Wenn also nicht alle Patienten unmittelbar nach Lebertransplantation Tacrolimus erhalten, so doch jene, die außerhalb von Studien behandelt werden. Herr Privat Dozent. Dr. Bechstein, wir danken für das Gespräch.