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Familiäre Amyloid Polyneuropathie
Die häufigste autosomal dominant vererbte Amyloidose wird durch das strukturveränderte Eiweiß Transthyretin (TTR, früher Präalbumin) verursacht. Mittlerweile sind über 60 genetische Mutationen im TTR beschrieben worden. Über 50 dieser Mutationen verursachen eine Amyloidose. Der Name Transthyretin verweist auf die Transportfunktion des nicht mutierten Eiweißes für das Schilddrüsenhormon Thyroxin (T4).
Klinik
Die betroffenen Personen mit einer Hereditären Amyloidose entwickeln meist zwischen dem 30. und 70. Lebensjahr eine sensomotorische und autonome Neuropathie, d.h. die Nerven für die Sensibilität und Muskulatur sind betroffen. Die unterschiedlichen Mutationen zeigen außerordentlich unterschiedliche Ausprägungen des klinischen Erscheinungsbildes. Selbst bei identischen Mutationen unterscheidet sich das Alter, in dem die Krankheit erkennbar wird, zwischen verschiedenen Patienten ganz erheblich. Dieses kann sowohl Folge weiterer beeinflussender genetischer Faktoren als auch äußerer Einflußfaktoren wie Ernährung sein. Die Amyloidose führt nach Einsetzen der ersten Krankheitssymptome innerhalb von ca. 5 bis 15 Jahren zum Versterben. Die Todesursachen stehen häufig im Zusammenhang mit Herzversagen, Nierenversagen, Mangelernährung, Bewegungseinschränkung, lageabhängigen Blutdruckabfällen und Geschwüren der Haut. Typischerweise liegen zu Beginn oft Beschwerden wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen (autonome Neuropathie) und Empfindungsstörungen der Haut (periphere Polyneuropathie) vor. Die Polyneuropathie beginnt in den Füßen und Beinen, später sind auch die Hände und Arme (anfänglich handschuhförmiges Verteilungsmuster) betroffen. Das Empfinden für Schmerz und Temperatur ist frühzeitig gestört. Die ebenfalls frühzeitig auftretende autonome Neuropathie äußert sich oft in sexueller Impotenz und Bewegungsstörungen des Magen- Darm- Traktes. Letztere führen zu wechselhaften Durchfällen und Verstopfung, Appetitmangel und Übelkeit. Die Folge ist häufig eine Unterernährung. Die fortschreitende Neuropathie führt u.a. zu Bewegungsstörungen der Hände und Füße, Geschwüren sowie Inkontinenz. Neben dem Nervensystem führen die Amyloidablagerungen auch in anderen Organen zu Beschwerden. Sowohl eine Herzschwäche als auch Herzrhythmusstörungen und auch ein Eiweißverlust im Urin durch fortschreitende Nierenfunktionsstörungen können bereits frühzeitig bei der Hereditären Amyloidose auftreten. Weitere häufige Symptome beinhalten lageabhängige Blutdruckabfälle und Hornhautveränderungen.
Diagnostik
Die Diagnose einer Amyloidose erweist sich wie bei anderen seltenen Krankheiten als problematisch. Ein Betroffener kann mit recht unterschiedlichen Beschwerden einen Arzt aufsuchen. Das klinische Bild kann sehr unterschiedlich sein. So kann eine sexuelle Impotenz, ein chronischer Durchfall, eine Belastungsschwäche und eine erhöhte Eiweißausscheidung im Urin im Vordergrund stehen. Bei gleichzeitigem Auftreten von peripheren oder autonomen Neuropathien sollte eine gezielte Abklärung einer evtl. vorliegenden Amyloidose durchgeführt werden. Die Familienanamnese ist wesentlich für die Verdachtsdiagnose einer Hereditären Amyloidose. Amyloid- Ablagerungen werden nach Probeentnahme aus dem betroffenen Organ oder Gewebe mittels mikroskopischer und genetischer Untersuchungen diagnostiziert. Sinnvoll ist es auch, festzustellen, welche Veränderung des Eiweißes genau vorliegt. Die genetischen Untersuchungen und die anschließenden Beratungen der Betroffenen sind sehr wichtig, da die Hereditäre Amyloidose eine relativ spät einsetzende Krankheit ist, so dass die Genträger vor Ausbruch der Krankheit oft bereits Kinder haben. Der Genstatus ist wichtig für die weitere Familienplanung. |
| Histologie einer Gallenblase eines Patienten mit TTR-30 Defekt. Die Amyloidablagerungen sind an der Gefäßwand und an den perineuralen Zwischenräumen rot gefärbt zu erkennen. |
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Therapie
Es gibt zur Zeit keine medikamentöse Therapie, um den Verlauf der Hereditären Amyloidose zu stoppen. Medikamente sowie bestimmte Nahrungsmittel, die Einfluß auf das pH- Milieu im Blut bei Betroffenen haben, werden als evtl. Therapie- Möglichkeiten der Amyloidose diskutiert. Jedoch liegen bis heute keine gesicherten Erkenntnisse vor. Die Entwicklung neuer Therapiestrategien wird erschwert durch den hohen Aufwand, den eine Verlaufsbeurteilung der Amyloiderkrankung erfordert. Hierfür bedarf es verbesserter, nicht- invasiver neuer Verfahren.Die verschiedenen bisher angewendeten Aphereseverfahren, bei denen das defekte Eiweiß ähnlich wie bei einer Dialyse aus dem Blut entfernt werden soll, haben klinisch zu keiner Verbesserung der Amyloidablagerungen geführt. Die herkömmlich verwendeten Apherese- Methoden sind heute veraltet. Infolge der geschätzten relativ kurzen Halbwertzeit des Transthyretins müßte ein spezielles Aphereseverfahren z.B. unter Verwendung spezifischer Antikörper wöchentlich mehrfach durchgeführt werden. Je nach Selektivität des Apherese- Verfahrens ist eine Verschlechterung des Allgemeinbefindens der Patienten bei meist zugleich vorliegender Unterernährung und Bewegungseinschränkung zu beachten.
Die einzige zur Zeit mögliche Therapie der Hereditären Amyloidose besteht in der orthotopen Lebertransplantation. Die Leber als Hauptsyntheseort für Transthyretin wird gegen eine gesunde Spenderleber ausgetauscht. Die genetisch veränderte Form des Transthyretin ist im Serum nach erfolgter Lebertransplantation nicht mehr nachweisbar. Wichtig ist, daß eine Lebertransplantation bereits bei Einsetzen der ersten Symptome - wie Sensibilitätsstörungen und gastrointestinale Motilitätsstörungen sowie Herzbeschwerden - durchgeführt werden sollte, da sonst infolge des Fortschreitens der Amyloiderkrankung eine Lebertransplantation nicht mehr möglich ist. Inwieweit eine kombinierte Herz/Lebertransplantation oder Nieren/Lebertransplantation indiziert sein könnte, muß im Ausnahmefall entschieden werden. Bereits binnen weniger Monate bis Jahre kann sich das Allgemeinbefinden der Patienten mit Hereditärer Amyloidose nach Einsetzen der ersten Symptome deutlich verschlechtern und einen Transplantationserfolg in Frage stellen.
Die Lebertransplantation führt bei der Hereditären Amyloidose gesichert zu einer deutlichen Verlangsamung des Fortschreitens der Eiweißablagerungen. Ein Rückschreiten der Amyloid- Ablagerungen und damit eine Verbesserung der Beschwerden wurde in einzelnen Fällen beobachtet. Entscheidend hierfür ist der Zeitfaktor. Erst nach mehreren Jahren scheint eine deutliche klinische Verbesserung aufzutreten. Inwieweit der Organismus die bestehenden Amyloid- Ablagerungen wieder abbauen kann, ist noch unbekannt. Gleichzeitig darf man die möglichen Nebenwirkungen der Medikamente nach erfolgter Transplantation bei der Beurteilung des Verlaufes der Amyloidablagerungen nicht außer acht lassen.
Eine interessante Möglichkeit bei der bestehenden Organknappheit in der Transplantationsmedizin stellt die Domino- Lebertransplantation dar. Diese Form der Lebertransplantation wurde bisher nur bei Patienten mit einer Hereditären Amyloidose durchgeführt. Die Leber eines Patienten mit Hereditärer Amyloidose, der therapeutisch lebertransplantiert wird, wird zur Transplantation für einen geeigneten anderen Patienten weiterverwendet. Da die Amyloid- Leber weiterhin das defekte Transthyretin produziert, entstehen bei dem Empfänger Amyloidablagerungen. Diese Ablagerungen führen dann zeitversetzt (ca. 25- 40 Jahre) wiederum zur klinischen Symptomatik der Hereditären Amyloidose. Deshalb ist ein Kriterium der Wahl dieser Amyloid- Leber- Empfänger ein Alter von z.B. mehr als 50 Jahren.
Ausblick
Die zunehmenden Kenntnisse über die genetischen Ursachen der Hereditären Amyloidose werden zur Identifikation weiterer betroffener Familien als auch evtl. weiterer Kandidatengene führen. Im Vordergrund steht die frühzeitige Identifikation eines Genträgers, so dass im Stadium der beginnenden klinischen Symptome eine Lebertransplantation erwogen werden muß. Betroffene Patienten werden auch heute noch meist zu spät Transplantationszentren zugewiesen. Die histochemische Diagnostik und die Charakterisierung der Mutationen auf molekularer Ebene sind etabliert. Bereits sehr unspezifische Symptome sollten bei einer vorliegenden positiven Familienanamnese sofort zu einer weiteren Diagnostik veranlassen. Alternative Therapien zur Transplantation bestehen zur Zeit nicht. Das bessere Verständnis des Einflusses des genetischen Defektes sowie weiterer Faktoren auf die Krankheitsausprägung ist wichtig zur Entwicklung neuer Strategien, das Fortschreiten der Amyloidose zu verzögern. Zur verbesserten Verlaufsbeurteilung ist zusätzlich die Einführung eines nicht- invasiven Verfahrens zum spezifischen Nachweis von Amyloidablagerungen erforderlich. Die Entwicklung neuer gentechnischer Methoden lassen in Zukunft den Einsatz gentherapeutischer Verfahren erhoffen. Die Möglichkeit, veränderte Proteine spezifisch durch Enzyme zu spalten und so unschädlich zu machen, wird zur Zeit bereits erprobt. Die spezifische Spaltung einer bestimmten TTR- Mutante konnte in unserer eigenen Arbeitsgruppe bereits in vitro mittels Ribozyme durchgeführt werden.
PD Dr. Hartmut Schmidt
Berlin